故事發生在第一集的四天後，因失去一切而被迫重出江湖的「殺神」約翰維克，得知先前的盟友計畫控制一個神秘的國際刺客協會，由於兩人年輕時曾立下血誓盟約，約翰不得不再度提槍上陣，並因此來到羅馬，與世界上最致命的頂尖殺手展開兇惡對決。這場殺手與殺手的對決戰裡，約翰將使出渾身解數、直搗黃龍，並將擋住他去路的人一一解決！
