彼得帕克努力專注於大學生活，把蜘蛛人拋在腦後。然而當新的威脅危及到他的朋友時，他不得不違背諾言，再次穿上戰衣，與一位意想不到的盟友聯手，保護他所愛的人。在這集中，在一個再也沒有人知道他是誰的紐約，他全心投入打擊犯罪，成為一名「全職蜘蛛人」，將守護城市視為唯一使命。然而隨著責任與壓力不斷升高，他的身體竟出現出乎意料的變化，甚至威脅到他的存在本身。同時，一連串詭異的新型犯罪逐漸浮現，並引出一股前所未見的強大威脅，讓他面臨至今最艱鉅的挑戰。